学霸开挂之路：沃伦·阿尔珀特奖新晋得主博伊登怎样开创光遗传学
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7月18日，世界知名的沃伦·阿尔珀特奖（Warren Alpert Prize）公布了2019年的获奖人名单。本年度获奖的四位科学家均为光遗传学领域的先驱，博伊登（Edward Boyden）即是得主之一。本文讲述了博伊登是怎样为大脑装上“眼睛”，创建了“光遗传学”这一学科的。
撰文 | 郭晓强（北京大学深圳医院副教授）
人的大脑由近千亿不同类型的神经细胞（称为神经元）构成，这些神经元通过自身活性的发挥和神经元间频繁的相互交流来完成学习、记忆等高级行为。由于大脑巨大的复杂性，目前对大脑功能的理解还相对有限，主要原因在于缺乏有效的研究手段。如能特异性控制某类神经元活性，则无疑对解析大脑功能具有重要帮助，光遗传学的诞生极大深化对大脑功能的理解，而该技术发明过程中，博伊登（Edward Boyden）做出了关键性贡献。
1979年8月18日，博伊登出生于美国德克萨斯州的普莱诺（Plano），他天资聪慧，自小就志向远大，8岁就对科学显现出异于常人的挚爱，并畅想将来借助科学方法来洞悉自然界奥秘，从而实现自己献身科学的人生理想；14岁就进入美国著名的德克萨斯数学与科学院少年班开启非凡人生。德克萨斯数学与科学院主要为天赋异禀的高中生提供大学前教育，由大学老师指导，鼓励天马行空的想法，以期他们能够树立远大理想并掌握解决现实中复杂问题的能力，最终培养出真正意义上的新一代创新者。
在德克萨斯数学与科学院，博伊登开始从哲学层面思考重大科学问题。何为“重大”，答案显而易见，那就是最基本的问题，如“宇宙的起源”、“生命的进化”等，这一理念也成为博伊登开展科学研究的重要基石，而他当时思考的一大问题是生命如何从无到有“制造”出来。为此，博伊登进入北德克萨斯大学布拉特曼（Paul Braterman）实验室探索生命起源之谜，试图用实验模拟生命诞生初期环境下将无机物合成生命物质（如DNA）。当然，这一尝试最终失败，原因并非在于博伊登实力不济，而是问题实在太难了，目前仍是困扰科学界的重大难题之一。通过这次经历，博伊登一方面掌握了大量化学知识，另一方面也对挑战性课题（遵循高风险-高回报特征）产生了浓厚兴趣。
随后，博伊登进入麻省理工学院学习物理学和电器工程。学习物理学的原因在于博伊登试图理解宇宙的本质，而学习电气工程则是因为可以掌握建造电子设备和分析数字信号的能力。1996年，19岁的博伊登就从麻省理工学院毕业，并获得物理学学士学位、电气工程和计算机科学学士和硕士学位。19岁，也就是大多数人即将踏入大学或进入大学校园不久的年纪，博伊登就以双学士外加一硕士从举世闻名的麻省理工毕业，堪称名副其实的学霸。
在麻省理工学院，博伊登主要关注的是机械系统控制问题。他突然想到，若论复杂，应该没有比大脑更复杂的了，因此他决定再次挑战自己，探索大脑系统操作和控制之谜。为此，博伊登于1999年进入斯坦福大学，跟随著名华裔科学家钱永佑（Richard Tsien，2008年诺贝尔化学奖获得者钱永健的哥哥）和另一位神经生物学家雷蒙（Jennifer Raymond）进行博士学习。尽管博伊登拥有天才般的思想，但在脑科学和神经生物学方面却是一个门外汉，他需要用最短时间进入角色，熟悉神经生物学相关理论和实验操作，为此花费近一年时间。2000年春，博伊登正式开始自己的博士课题，研究小脑中的神经环路在周围多变环境下控制机体运动的机理。然而，他真正的关注点却在于开发出一种控制大脑行为的方法或技术。
博伊登还意识到实现目标的一个重要途径——借力用力。机缘巧合，博伊登来到斯坦福不久，就结识了另一位同样学霸级的人物迪赛罗斯（Karl Deisseroth），两人就此开启一段合作佳话。他们开展了科学“头脑风暴”：博伊登从技术角度提出自己的观点，而迪赛罗斯则从医学角度发表自己的看法。他们共同构思了多种策略，包括借助机械、光、电、磁等手段以实现对大脑的控制，但鉴于问题的复杂性，这些方案大多停留在口头而并未开展真正意义上的尝试。
上世纪七十年代，科学家发明基因重组技术，为生命科学插上了想象的翅膀——研究人员可根据需要将自己中意的基因转移到适合靶细胞，从而使细胞获得一种“非凡”能力。博伊登他们的理论基础也在于此：若想控制大脑，首先需要为神经元转入特定基因（可比喻为把柄），这样才可实现控制目标。问题是，转入何种基因为好呢？
花开两朵，各表一枝。
早在十九世纪中叶，科学家就发现，视觉形成的基础在于视网膜上皮细胞存在光受体（感受光刺激并影响细胞行为的一类蛋白质），但直到二十世纪七十年代，科学家才初步理解视觉形成机制。不过，这是一个多成分构成的复杂系统，将其应用于其他细胞将困难重重。这就好比单位从外面引入一个多成员的团队，每个成员都要完美对接并在新环境顺利开展工作，显而易见是一个巨大挑战，远不及引入单个成员成功几率高。因此研究人员开始将目光转向低等生物，以期找一个简单系统。
1971年，科学家意外发现细菌中也存在光受体，科学界意识到感光系统的普遍性（不仅局限于高等生物）。2002年，纳格尔（Georg Nagel）等人从低等生物藻类中发现两种光受体，它们都是通道蛋白，在接受光刺激后可快速开启通道，进而引起细胞内外离子浓度变化。这一发现引起多位科学家注意，其中就包括博伊登。
神经元的活性受细胞内外离子浓度变化的影响，因此，人为改变离子分布，势必能操纵神经元的活性。博伊登最初就曾考虑过利用光来控制神经元活性，并从其他实验室借来了细菌光受体质粒。遗憾的是，他忙于博士课题，借到的质粒并未用于开展进一步实验，而是静静躺在实验室冰箱中。此外，博伊登和迪赛罗斯最初钟情的是神经元磁控，重心没有放在光控上。不过，他们一直没能找到理想的解决方法。直到2003年10月，博伊登再一次查阅文献，期望从中找到灵感，却意外发现纳格尔不久前发表的藻类光受体论文，他经过全面分析，决定重回光控策略，不过这次不再用细菌光受体，而改为藻类光受体。
2004年2月，博伊登将自己的想法告诉迪赛罗斯，并建议尽快与纳格尔合作；3月，双方达成合作协议，纳格尔提供藻类光受体质粒。万事俱备只欠东风，接下来就需要测试光控神经元想法的可行性。正常神经元不存在光受体，因此用光照射神经元，神经元是没反应的（类似于“盲人”），现在人为转入光受体，则使神经元获得光应答能力（有了眼睛）。迪赛罗斯将光受体转入神经元——给神经元装上一双“眼睛”；博伊登则进一步检测装上“眼睛”的神经元在光照后的反应。
2004年8月，博伊登怀着忐忑不安的心情对带上“眼睛”的神经元进行电生理活性检测，没想到，第一次试验就大获成功，改装后的神经元受到光照后会快速出现显著的动作电位去极化，意味着它们的活性发生了改变，也就表明神经元活性受到了光的调控。这一成就标志着一个新学科——光遗传学（Optogenetics）诞生，该名词由迪赛罗斯于2006年首次提出，是将遗传学（光受体转入神经元）和光学（神经元光控）二者相结合的一个学科。
随后，博伊登进一步重复了实验，证明结果准确无误后，于2005年初完成论文初稿。他获悉多家实验室也在从事光受体相关研究，因此意识到尽快将文章发表方为上策。2005年4月，他们首先投稿到著名的《科学》杂志，结果却被无情拒稿；他们第二次又改投《自然》杂志，得到同样的命运。博伊登推测，拒稿可能有两个原因：首先是数据过于完美，以至于让人怀疑结果的真实性；其次，当时的神经科学界普遍排斥这些“五花八门、华而不实”的所谓“新技术”，因为后续应用往往证明这类技术大多言过其实，实际价值不大，因此估计博伊登他们的技术也好不到哪里去。双重因素作用下，拒你没商量。
幸运的是，文章最终于当年8月在《自然-神经科学》杂志发表，可以说是送给博伊登即将到来的26岁生日的最重大礼物。随后几个月，多篇光控神经元的文章先后发表，但博伊登他们的文章却是开篇之作，已占得先机，当仁不让成为该领域的奠基石。
不久，博伊登和迪赛罗斯进一步取得更大突破，他们在整体水平上对小鼠大脑中特定神经元实现了光控（可以根据需要利用光控制大脑的各种行为），从而证明该技术在研究大脑功能方面的可行性。
今天，光遗传学已在神经科学领域得到广泛应用。借助此项技术，人们对许多大脑功能如学习、记忆、奖惩、竞争等机制有了更全面理解；也对一些神经退行性系统疾病如癫痫、阿尔兹海默症病和帕金森氏病有了更深入的认识。
2006年9月，博伊登离开斯坦福加入麻省理工学院，组建自己的独立实验室，领导团队全面开发大脑功能研究的新技术。目前，博伊登是麻省理工学院麦戈文脑研究所研究员、神经科学讲座教授、霍华德休斯研究所研究员（2018年）。
因在光遗传学及其他技术开发方面的突出贡献，博伊登获得众多荣誉。2006年荣登麻省理工学院《技术评论》杂志“35岁以下35名创新名人榜”；2008年被《发现》杂志评为“40岁以下20名最聪明大脑”。博伊登还先后荣获NIH主任创新人士奖（2007年）、神经科学学会创新研究奖（2007年）、保罗·艾伦杰出神经科学研究员奖（2010年）、欧洲著名的脑科学奖（2013年）、美国生命科学突破奖（2014年）和加拿大盖尔德纳国际奖（2018年）等。前不久，不到40岁的博伊登还当选了美国科学院院士（同届当选的外籍院士还有我国颜宁教授）。4天前（7月18日），博伊登又荣获世界知名的沃伦·阿尔珀特奖（Warren Alpert Prize）。这些荣誉只能用“开挂”一词来形容，同时也完美诠释了博伊登的科研理念“高风险，高回报”，只有取得突破性成就方可收获如此众多的荣誉。
随着光遗传学在神经科学领域的广泛应用和重要性的日趋凸显，不久的将来有望成为诺贝尔奖青睐对象，而博伊登无疑是一个重要候选人。
主要参考文献
1. Boyden ES. A history of optogenetics: the development of tools for controlling brain circuits with light. F1000 Biol Rep, 2011, 3:11.
2. Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, et al. Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity. Nat Neurosci, 2005, 8(9):1263-1268.
3. Boyden ES. Interview with Edward S. Boyden. Trends Neurosci, 2013, 36(1):1-2.
4. Boyden ES. Optogenetics and the future of neuroscience. Nat Neurosci, 2015, 18(9):1200-1201.
5. Leshan R. A Conversation with Edward Boyden. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 2019 Feb 25. pii: 037325.
6. 郭晓强.光遗传学:一种行为光控新技术.自然杂志,2019,41(3):197-206.
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